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I Disturbi Funzionali Intestinali

by Marica Anzalone on Gennaio 31, 2019 No commenti

disturbi funzionali intestinali includono un insieme di disturbi dell’intestino facenti parte della più vasta categoria dei disturbi funzionali gastro – intestinali.
disturbi funzionali intestinali includono un insieme di disturbi dell’intestino facenti parte della più vasta categoria dei disturbi funzionali gastro – intestinali. Questi vengono raggruppati all’interno della medesima categoria perché, pur presentando alcune differenze (localizzazione, tipologia, intensità e durata dei sintomi), condividono caratteristiche patogenetiche comuni. 

La definizione precisa dei disturbi funzionali intestinali ha subito profonde modifiche nel tempo, grazie al contributo della ricerca scientifica e al conseguente raggiungimento di una maggiore consapevolezza dei meccanismi che li sottendono. Nel dettaglio, agli inizi tali disturbi venivano definiti come condizioni caratterizzate dalla mera assenza di malattia organica; successivamente invece, la conseguenza di patologie psichiatriche; poi come condizioni indotte da alterazioni della motilità intestinale; fino alla recente definizione di disturbi del funzionamento intestinale. 

A tal proposito è doverosa una precisazione: secondo i nuovi criteri di Roma IV (Figura 1) la definizione che meglio riflette le attuali conoscenze scientifiche al riguardo, è la seguente: «un gruppo di disturbi classificati da sintomi intestinali correlati a qualsiasi combinazione di disturbi della motilità, ipersensibilità viscerale, alterazione della funzione mucosale e immunitaria, microbiota intestinale e / o comunicazione con il sistema nervoso centrale». Tutto ciò perché i fattori eziologici, così come i meccanismi patogenetici (per l’appunto: alterazioni della motilità, ipersensibilità viscerale, alterazioni della mucosa, del sistema immunitario, del microbiota e della comunicazione intestino – cervello) cominciano a diventare più chiari; e l’attribuzione della definizione di disturbi del funzionamento intestinale potrebbe risultare estremamente generica e semplicistica. Quest’ultima definizione al contrario, risulta essere più coerente con la comprensione dei molteplici processi fisiopatologici che in parte o insieme, determinano i vari sintomi che caratterizzano questi disturbi.

Figura 1: Rome IV Collection

Fonte: https://theromefoundation.org/rome-iv/

Per le stesse ragioni, sempre in occasione della rivisitazione dei criteri di Roma, è stata proposta l’eliminazione della parola “funzionale”, passando quindi da: disturbi funzionali intestinalidisturbi dell’interazione intestino – cervello. La parola funzionale infatti, potrebbe risultare fuorviante e potrebbe promuoverne la stigmatizzazione. Inoltre, oggi è stata ampiamente riconosciuta l’importanza dell’interazione neuronale e ormonale tra cervello e intestino nella produzione e modulazione dei sintomi.

A queste osservazioni tuttavia, non si può non aggiungere il riconoscimento, da parte degli stessi membri del comitato che ha lavorato per la definizione dei criteri di Roma IV, che disturbi funzionali intestinaliè diventato un nome ampiamente riconosciuto e utilizzato per questa intera classe disturbi; e che l’abbandono improvviso della parola funzionale nella loro nomenclatura potrebbe causare confusione. Per questa ragione, al momento, sono stati mantenuti entrambi i nomi, con la consapevolezza che il passaggio definitivo dall’uno all’altro avverrà necessariamente in maniera graduale (in questo elaborato invece, sarà utilizzato solamente l’appellativo di disturbi funzionali intestali, per renderne più fluida e comprensibile la lettura). È possibile individuare per ora solo qualche lieve modifica, come: l’eliminazione della parola funzionale accanto ad alcune diagnosi (sindrome del dolore addominale funzionaleora è stata rinominata sindrome da dolore addominale mediata a livello centrale), accanto ai capitoli e titoli degli articoli; ma è stata mantenuta per altre diagnosi, per di distinguerle da altrettante simili (ad esempio la diarrea funzionale), probabilmente fino a quando non sarà individuato un termine più appropriato. 

Il processo che ha portato all’attuale definizione e riconoscimento di questi disturbi intestinali è stato tortuoso e lento, principalmente perché essi sono diventati oggetto di attenzione, da parte della ricerca scientifica, solamente in tempi relativamente recenti. Le regioni di questo sono varie e possono essere sintetizzate in tre punti principali: 

1) per anni ha regnato la visione dualistica secondo la quale mente e corpo sono due entità separate, questo ha portato la comunità scientifica a ritenere validi solo quei disturbi caratterizzati da alterazioni di tipo morfologico; 

2) all’intestino sono state attribuite, da sempre, attività con significati che vanno oltre le sue reali funzioni. Solitamente considerate “avvolte nel mistero”, cosicché una loro disfunzione è legata ad imbarazzo e vergogna. Le ripercussioni di questo è possibile notarle ancora oggi, quando, frequentemente, si ode pronunciare frasi del tipo “lo trovo difficile da digerire”. Quasi sempre, tutto ciò che ruota intorno la parola intestinoè associato a negatività; la vista, l’odore e il tatto delle feci ad esempio, possono portare a forti reazioni emotive, fino alla nausea e al vomito.

3) la percezione dei sintomi tipici di questi disturbi è vissuta in maniera differente nelle varie popolazioni e nelle varie culture, di fatti essi possono essere ritenuti un problema da affrontare per qualcuno, ma essere totalmente ignorati da altri. Questo fenomeno è possibile spiegarlo, molto semplicemente, considerando la prevalenza e diffusione degli stessi, i sintomi più comuni sono considerati anche normali. Ad esempio, in America Latina, tra le popolazioni meno abbienti, la diarrea è piuttosto frequente e non è solitamente percepita come un sintomo che richiede assistenza sanitaria; al contrario, nelle popolazioni occidentali, la diarrea è considerato un sintomo da indagare o curare. 

Oggi queste limitazioni sono state ampiamente superate, e la ricerca ha compiuto passi da gigante in questo ambito, come dimostrato dalla vastità della letteratura scientifica reperibile. Uno degli aspetti in cui è possibile evidenziare questi progressi è indubbiamente l’individuazione dei fattori eziologici. Oggi è infatti noto, che i disturbi funzionali intestinali rappresentano il risultato di più fattori eziologici che, in combinazione, ne inducono l’insorgenza; di fatti essi rientrano tra le patologie definite a “patogenesi multifattoriale”. Questi, come suggerito dalla definizione stessa dei disturbi funzionali intestinali, includono: fattori genetici, infezioni, alterazioni del microbiota intestinale, dell’asse intestino – cervello e ormonali, infiammazione della mucosa intestinale, attivazione del sistema immunitario, alterata permeabilità intestinale. Inoltre, seppur non annoverati nella definizione, anche i fattori ambientali sembrano avere un ruolo importante. 

Per quanto riguarda l’aspetto genetico, diversi studi hanno mostrato una maggiore prevalenza all’interno della stessa famiglia e tra i gemelli monozigoti rispetto ai gemelli eterozigoti, soprattutto nella sindrome dell’intestino irritabile (SII).Studi su geni hanno individuato possibili sequenze geniche coinvolte nello sviluppo di questi disturbi. Una mutazione in particolare, sembra essere correlata allo sviluppo del dolore addominale; si tratta della mutazione del gene SCN5A, che codifica per la subunità α del canale del sodio voltaggio – dipendente. È interessante notare che questo canale ionico si trova sia nelle cellule interstiziali di Cajal (cellule con proprietà autodepolarizzante situate nello spazio interstiziale a contatto con l’intestino) che nella muscolatura liscia circolare nel tratto gastrointestinale umano. Uno studio pilotache ha coinvolto 49 pazienti con sindrome dell’intestino irritabile, con dolore addominale da moderato a severo, ha evidenziato una mutazione di questo gene, con una perdita della funzionalità del canale in un paziente. Uno studio successivo, eseguito su 584 pazienti (sempre affetti da SII) confrontati a 1.380 soggetti sani, ha replicato lo stesso risultato.  Questa sembra essere la prima mutazione ad essere collegata ad un disturbo funzionale dell’intestino e fornisce una forte evidenza che i geni, anche se non comunemente, possono indurre direttamente i sintomi. Altre ricerche si sono concentrate su geni relativi alla regolazione del sistema immunitario, della permeabilità intestinale e della sintesi dei sali biliari; con risultati estremamente variabili. Un’area di indagine per le ricerche future è rappresentata dalle anomalie genetiche correlate al sistema nervoso centrale (SNC). Ad esempio, le mutazioni dei geni che codificano per i trasportatori della serotonina sembrano avere effetto sui disturbi dell’umore, e di conseguenza possono essere coinvolte anche nelle alterazioni della funzionalità dell’asse cervello-intestino. Tutto ciò, suggerisce che i fattori genetici possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo dei disturbi funzionali intestinali. Va tuttavia precisato, che la maggior parte degli studi fino ad ora, sono stati condotti su campioni di dimensioni relativamente ridotte (e le alterazioni morfologiche, confondenti, non sono state sempre debitamente escluse). Il più ampio studio sul genoma includeva solo circa 5.500 individui, che rispetto a 30 – 40.000 in alcune coorti di malattie infiammatorie intestinali, limita la capacità di trarre conclusioni definitive. 

L’alterazione della motilità intestinaleè una seconda possibile causa che spiega l’insorgenza di alcuni dei sintomi dei disturbi funzionali intestinali. Fisiologicamente, forti emozioni o fattori stressogeni possono portare ad un aumento della motilità dell’intestino. Nei pazienti che soffrono di questi disturbi tale aumento risulta essere notevolmente superiore rispetto ai soggetti sani. Queste risposte motorie tuttavia, sono solo parzialmente correlate con i sintomi intestinali; possono infatti spiegare alcuni di essi come diarrea o stitichezza, ma non altri (dolore addominale cronico o ricorrente). 

L’ipersensibilità viscerale al contrario, può meglio spiegare la presenza del dolore nella maggior parte dei disturbi funzionali intestinali. Chi ne soffre infatti, sembra avere una soglia del dolore più bassa (iperalgesia viscerale), oppure una maggiore sensibilità anche alle normali funzioni intestinali (allodinia).È possibile talvolta, individuare anche solo un’area di ipersensibilità viscerale. La presenza di un’alterata sensibilità agli stimoli dolorosi è stata dimostrata attraverso alcuni specifici test condotti su questi pazienti. Essi prevedono, nel dettaglio, il posizionamento di un palloncino che viene ripetutamente gonfiato all’interno del colon; attraverso il posizionamento di sensori è stato possibile verificare una maggiore intensità e durata del dolore tra questi pazienti rispetto ai soggetti sani. È possibile che l’ipersensibilità e l’incrementata sensibilizzazione dipendano da un’alterazione del recettore a livello della mucosa intestinale e del plesso mioenterico; a sua volta causata dall’infiammazione delle mucose, degranulazione dei mastociti in prossimità dei nervi enterici, o aumento dell’attività della serotonina (eventualmente potenziata dalle modifiche del microbiota o dalla presenza di un’infezione).  Un’altra ragionevole ipotesi è l’aumento della sensibilizzazione a livello centrale, in particolare dei neuroni del corno posteriore del midollo spinale a causa di una stimolazione viscerale cronica o ripetitiva.Per il momento tuttavia, si tratta solamente di ipotesi da verificare.

L’infiammazione di basso gradoa livello della mucosa intestinale (che tra l’altro, come detto, potrebbe essere uno dei meccanismi che porta all’ipersensibilità viscerale) è anch’essa annoverata tra le cause delle malattie funzionali intestinali. Per quasi 15 anni, i ricercatori hanno proposto che l’aumento dell’infiammazione nella mucosa enterica o del plesso neurale possa contribuire allo sviluppo dei sintomi, ma solo pochi anni fa è stato riconosciuto che, circa la metà di questi pazienti ha un oggettivo aumento delle cellule infiammatorie a livello mucosale. Anche in questo caso, al momento, non è stata individuata alcuna causa. È tuttavia possibile, che possa essere coinvolto un agente infettivo finora non individuato. Questa ipotesi è supportata da studi che hanno dimostrato una maggiore prevalenza dei sintomi in soggetti con una precedente storia di infezione enterica acuta. 

Oltre all’evidenza istologica dell’infiammazione della mucosa, alcuni ricercatori hanno dimostrato anche un’attivazione del sistema immunitarionei pazienti affetti da patologie funzionali intestinali, con: aumento dei livelli di citochine nella mucosa del colon e aumento del rilascio di citochine proinfiammatorie da parte delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). È interessante notare che alti livelli di queste citochine sono associati a ansia e depressione, confermando il legame tra intestino e cervello. La causa di questa alterata funzione immunitaria rimane anch’essa poco chiara, ma una possibile spiegazione è un difetto nell’integrità della barriera epiteliale mucosale. In questi pazienti è stata dimostrato infatti, un incremento della permeabilità intestinale, mediante la misurazione della quantità di lattulosio e mannitolo escreti con le urine e rapportati ai valori di soggetti sani. 

Un’ipotetica spiegazione dei meccanismi alla base delle alterazioni sopra esposte, come già accennato, è l’alterazione della comunicazione tra intestino e cervello. L’asse intestino – cervello consente una comunicazione bidirezionale, per cui i centri emotivi e cognitivi del cervello condizionano il funzionamento periferico del tratto gastrointestinale e viceversa. Gli input esogeni (visione, odore, ecc.) o endogeni (emozione, pensiero) possono quindi, modificare la sensibilità, la motilità, la secrezione e l’infiammazione del tratto gastrointestinale. Viceversa, gli stimoli interni possono influenzano reciprocamente la percezione del dolore, l’umore fino anche il comportamento. I meccanismi fisiologici qui descritti risultano essere, quindi, piuttosto chiari; al contrario le alterazioni lo sono molto meno. L’ansia e i disturbi depressivi sono infatti, altamente prevalenti nei pazienti che soffrono di disturbi funzionali intestinali. Questo ha lasciato ipotizzare che essi possano rappresentare una manifestazione primaria di disfunzione cerebrale, o anche una somatizzazione primaria. La questione è però più complessa: i dati epidemiologici provenienti da 3 studi prospettici suggeriscono che in almeno la metà dei casi, i sintomi gastrointestinali insorgono prima dei disturbi dell’umore. Altri studi al contrario, sottolineano il ruolo dell’infiammazione (intestinale) e delle alterazioni del microbiota intestinale nell’indurre i problemi psichiatrici. La questione non risulta essere quindi, al momento, molto chiara. Tuttavia, se questi risultati dovessero essere riconfermati, l’approccio ai disturbi dell’umore potrebbe totalmente rivoluzionarsi: l’intestino diventerebbe il target di riferimento (in quanto più accessibile rispetto al cervello) offrendo la possibilità di curare non solo i disturbi intestinali ma anche i concomitanti disturbi dell’umore.

Il microbiota intestinalesembra essere coinvolto nell’eziopatogenesi dei disturbi funzionali intestinali, anche in questo caso con ipotesi ancora da confermare. Alcuni studi hanno mostrato differenze nella composizione batterica intestinale tra i pazienti con disturbi funzionali e i soggetti sani (ad esempio una minore presenza di bifidobacteri). Da un lavoro in particolare, è emerso che nei soggetti che avevano assunto il Bifidobacter infantis per un periodo di tempo controllato, vi era un netto miglioramento dei sintomi(Figura 2).È stata inoltre osservato, negli stessi soggetti, una miglioramento del rapporto IL-10 / IL-12, convertendo così un ambiente da proinfiammatorio ad antinfiammatorio. Altri studi hanno dimostrato gli stessi effetti in seguito all’assunzione periodica di specifici antibiotici. Sono necessarie comunque, ulteriori indagini per comprendere appieno il ruolo del microbiota nella genesi dei disturbi funzionali intestinali.

Figura 2

Confronto dei risultati ottenuti in seguito alla somministrazione di due probiotici: Lactobacillus salivarius UCC4331 e Bifidobacterium infantis 35624 e l’effetto placebo. L’effetto è stato misurato sui tre principali sintomi di SII: alterazione del transito intestinale (primo grafico); gonfiore/distensione addominale (secondo grafico); dolore (terzo grafico). È interessante notare come vi sia un significativo miglioramento dei sintomi con il probiotico B. infantis 35624 e al contrario, variazioni irrilevanti negli altri due casi.

Fonte: O’Mahony, L., McCarthy, J., Kelly, P., Hurley, G., Luo, F., O’Sullivan, G. et al, Lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel syndrome (symptom responses and relationship to cytokine profiles), Gastroenterol. 2005; 128: 541–551

In ultimo, un breve accenno al ruolo dei fattori ambientali. Essi, come detto, non vengono menzionati nella definizione né sono ritenuti necessari per porre diagnosi; tuttavia possono condizionare il risultato finale attraverso tre meccanismi: 1) lo stile di vita, stress in modo particolare, può esacerbare i sintomi;2) l’ambiente familiare, sociale, culturale e le condizioni economiche possono influire sulla decisione di ricercare assistenza sanitaria; 3) un disturbo funzionale (come qualsiasi disturbo cronico) può avere conseguenze sulla vita sociale, benessere generale, sul lavoro ecc. Può quindi influire, in maniera più o meno significativa, sulla qualità di vita.

Fonti: 

– D. A. Drossman, Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV, «Gastroenterology», 2016;150:1262–1279

– Lembo A, Zaman M, Jones M, Talley NJ: Influence of genetics on irritable bowel syndrome, gastro-oesophageal reflux and dyspepsia: a twin study. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 1343–1350.

– Locke GR 3rd, Ackerman MJ, Zinsmeister AR, Thapa P, Farrugia G: Gastrointestinal symptoms in families of patients with an scn5a-encoded cardiac channelopathy: evidence of an intestinal channelopathy. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1299–1304.

– Saito YA, Strege PR, Tester DJ, Locke GR, 3rd, Talley NJ, Bernard CE, Rae JL, Makielski JC, Ackerman MJ, Farrugia G: Sodium channel mutation in irritable bowel syndrome: evidence for an ion channelopathy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009; 296:G211–G218.

– Beyder A, Mazzone A, Strege PR, Tester DJ, Saito YA, Bernard CE, Enders FT, Ek WE, Schmidt PT, Dlugosz A, Lindberg G, Karling P, Ohlsson B, Gazouli M, Nardone G, Cuomo R, Usai-Satta P, Galeazzi F, Neri M, Portincasa P, Bellini M, Barbara G, Camilleri M, Locke GR, Talley NJ, D’Amato M, Ackerman MJ, Farrugia G: Loss-of-function of the voltage-gated sodium channel NAV1.5 (channelopathies) in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2014; 146: 1659–1668.

– Grasberger H, Chang L, Shih W, Presson AP, Sayuk GS, Newberry RD, Karagiannides I, Pothoulakis C, Mayer E, Merchant JL: Identification of a functional tph1 polymorphism associated with irritable bowel syndrome bowel habit subtypes. Am J Gastroenterol 2013; 108: 1766–1774.

– Jun S, Kohen R, Cain KC, Jarrett ME, Heitkemper MM: Associations of tryptophan hydroxylase gene polymorphisms with irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2011; 23: 233–239.e116.

– Ek WE, Reznichenko A, Ripke S, Niesler B, Zucchelli M, Rivera NV, Schmidt PT, Pedersen NL, Magnusson P, Talley NJ, Holliday EG, Houghton L, Gazouli M, Karamanolis G, Rappold G, Burwinkel B, Surowy H, Rafter J, Assadi G, Li L, Papadaki E, Gambaccini D, Marchi S, Colucci R, Blandizzi C, Barbaro R, Karling P, Walter S, Ohlsson B, Tornblom H, Bresso F, Andreasson A, Dlugosz A, Simren M, Agreus L, Lindberg G, Boeckxstaens G, Bellini M, Stanghellini V, Barbara G, Daly MJ, Camilleri M, Wouters MM, D’Amato M, Exploring the genetics of irritable bowel syndrome: a GWA study in the general population and replication in multinational case-control cohorts, Gut 2015; 64: 1774–1782.

– Drossman, D.A., Camilleri, M., Mayer, E.A., and Whitehead, W.E. AGA technical review on irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2002; 123: 2108–2131

– Munakata, J., Naliboff, B., Harraf, F., Kodner, A., Lembo, T., Chang, L. et al. Repetitive sigmoid stimulation induces rectal hyperalgesia in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 1997; 112: 55–63

– Chadwick, V.S., Chen, W., Shu, D., Paulus, B., Bethwaite, P., Tie, A. et al. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2002; 122: 1778–1783

– Barbara, G., Stanghellini, V., DeGiorgio, R., Cremon, C., Santini, D., Pasquinelli, G. et al., Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome, Gastroenterology. 2004; 126: 693–702

– Gershon, M.D, Nerves, reflexes, and the enteric nervous system (pathogenesis of the irritable bowel syndrome 2), J Clin Gastroenterol. 2005; 39: S184–S193

– Dunlop, S.P., Coleman, N.S., Blackshaw, E., Perkins, A.C., Singh, G., Marsden, C.A. et al., Abnormalities of 5-hydroxytryptamine metabolism in irritable bowel syndrome, Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 349–357

– Spiller, R.C, Post infectious irritable bowel syndrome, Gastroenterology. 2003; 124: 1662–1671

– Stam, R., Ekkelenkamp, K., Frankhuijzen, A.C., Bruijnzeel, A.W., Akkermans, L.M., and Wiegant, V.M., Long-lasting changes in central nervous system responsivity to colonic distention after stress in rats, Gastroenterology. 2002; 123: 1216–1225

– Chadwick, V.S., Chen, W., Shu, D., Paulus, B., Bethwaite, P., Tie, A. et al. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2002; 122: 1778–1783

– Gwee, K.A., Collins, S.M., Read, N.W., Rajnakova, A., Deng, Y., Graham, J.C. et al.Increased rectal mucosal expression of interleukin 1beta in recently acquired post-infectious irritable bowel syndrome, Gut. 2003; 52: 523–526

– Dunlop, S.P., Jenkins, D., Neal, K.R., and Spiller, R.C., Relative importance of enterochromaffin cell hyperplasia, anxiety, and depression in postinfections IBS, Gastroenterology. 2003; 125: 1651–1659

– Svensson, T.H. Peripheral, autonomic regulation of locus coeruleus noradrenergic neurons in brain (putative implications for psychiatry and psychopharmacology) .Psychopharmacology. 1987; 92: 1–7

– Koloski NA, Jones M, Kalantar J, Weltman M, Zaguirre J, Talley NJ, The brain – gut pathway in functional gastrointestinal disorders is bidirectional: a 12-year prospective population-based study, Gut 2012; 61: 1284–1290.

– Jones MP, Van Oudenhove L, Talley NJ, Functional gastrointestinal disorders (FGIDS) and psychological disorders: Strong evidence that the link is bidirectional, but psychological distress is more likely to precede a new diagnosis of an FGID, Gastroenterology 2012; 142:S570.

– Koloski NA, Jones MP, Talley NJ, Confirmation of bidirectional gut to brain pathways in irritable bowel syndrome and functional dyspepsia: a one year population-based prospective study, Gastroenterology 2016; 150:S737.

– Pimentel, M., Chow, E.J., and Lin, H.C, Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome, Am J Gastroenterol. 2000;95: 3503–3506

– O’Mahony, L., McCarthy, J., Kelly, P., Hurley, G., Luo, F., O’Sullivan, G. et al, Lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel syndrome (symptom responses and relationship to cytokine profiles), Gastroenterol. 2005; 128: 541–551

– Simren M, Barbara G, Flint H, et al., Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome Foundation working team report, Gut 2013;62:159–176.

Marica AnzaloneI Disturbi Funzionali Intestinali

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